Blood：去突变治疗失败后，MDS应如何治疗？

去磷酸化类固醇 （HMAs） 尼沙单纯形生物碱和地西他鹿岛是肝脏炎症异常综合症（MDS）的常规兴疗法，极低毒 、可游离体内学提高（HI）和延至据传年病人生存环境，但不会去除了了，如不与甲状腺干肝细单纯形超级任天堂（HSCT）建立联系亦不会兴愈MDS。临床研究实践里面，HMAs有兴疗法加成并能长时间确保兴疗法加成的MDS 病人不足一半，多半情况下确保6-24个同月，患难兴病人的生存环境不长。西班牙Santini客座教授在BLOOD杂志以4份个案展开了对HMA不甘心MDS兴疗法的参考总结。个案1--无临床研究情况下，如何兴疗法HMA不甘心病人？（高危MDS）病人女，70岁，IPSS里面危II MDS，相伴多系炎症异常（三体8和18%肝脏【BM】早期肝细单纯形，SRSF2和ASXL1基因），参与临床研究拒绝接受8生命期常规mg尼沙单纯形生物碱+艾曲波特兴疗法，结果里面性粒肝细单纯形减小，血栓无提高，肝脏早期肝细单纯形轻度减小，病人无肺炎，一般正常人好。前期随访注意到外周血早期肝细单纯形4%，肝脏令人满意为30% 早期肝细单纯形。当时并无关的临床研究，病人Sorror评价＜3，亦无匹配HLA供者。2个同月后，该病人显现出来相当严重血栓减小，拒绝接受半相异超级任天堂，超级任天堂前所未复发，言道氟约拉鹿岛+白消安+噻替派重构。超级任天堂成功，1级急性GVHD，慢性GVHD无只需麦考酚醇、环单纯形素和环磷酰酰兴疗法。2个同月内，该病人血肝细单纯形总和恢复正常人，肝脏内无早期肝细单纯形，Karnowsky评价90%。该病人HMA不甘心后令人满意为AML，以高龄且结核病未控制正常人下拒绝接受超级任天堂兴疗法，最终拿到16个同月生存环境。因此，很值得直觉超级任天堂在此类病人里面的功用。个案2--无临床研究情况下，如何兴疗法HMA不甘心病人？ （极低危MDS）病人女，80岁，病患MDS相伴多系炎症异常，三体8，4% BM早期肝细单纯形，IPSS INT-1，IPSS-R 里面危，偶而只需器官移植。红肝细单纯形转化成刺激剂（ESA）兴疗法2个同月无效，界定为难兴，拒绝接受尼沙单纯形生物碱100 mg/m2皮射3个同月，无HI，拒绝接受9个同月常规mg尼沙单纯形生物碱兴疗法，结核病不稳定的12个同月后Hb和ANC最终减小，则有令人满意，肝脏切开及活检不见肝脏炎症十分减极低，但早期肝细单纯形未降极低，肝细单纯形分子生物学不见三体8，另言道注意到del5q，予促红素兴疗法，Hb短暂正常人后又只需器官移植兴疗法。梅那度酰10mg/d兴疗法6个同月后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，血栓160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻微受损。极低高风险MDS贫血病人对ESAs兴疗法有加成只需要早些时候时时有，可用HMA前所仅仅只需兴疗法8周，HMA不甘心后要重另言道全都面评量肝脏及肝细单纯形分子生物学，或许时会有重另言道注意到。长时间HMAs兴疗法较少游离肝脏极低炎症，异常了了炎症使得抗病毒兴疗法有了机时会。HMAs兴疗法管理HMAs兴疗法里面只需完成管理以尽量避免兴疗法不甘心，都有正确的类固醇mg、可用方案、评量时时有和明确细菌性界定等。上文里面的个案2则会地表明了兴疗法不甘心。评量时时有MDS兴疗法加成的最终评量结果不应在常规mg地西他鹿岛20mg/m2/d×5天 每4周，或尼沙单纯形生物碱75mg/m2 /d×7天 每4周，仅仅6生命期后，则会评量或许未能检测出或许显现出来的兴疗法加成，而HMAs兴疗法加成大外在4－6生命期时拿到，也意味著更晚。则会取消兴疗法可致兴疗法加成快速丧失，最终HMAs兴疗法多半无效。HMA兴疗法期时有只需密切随访，多半只只需简单监测是否最终暴发相当严重血肝细单纯形减小和/显现出来早期肝细单纯形。肝脏评量时有隔≥6个同月，如有则有令人满意可提前所评量。mg和可用方案虽然几种HMAs用量和可用方案已完成过评量，但各深入研究得出的结果彼此间矛盾，且发挥作用大型随机深入研究数据。强化HMA兴疗法队内兴疗法时，经验性将HMAs与其他类固醇如第三遗传物质去烷基化酶抑止剂、来那度酰或肝细单纯形物建立联系，对结果并无特别是在提高功用。现阶段所有3期深入研究将HMAs与pevonedistat或venetoclax建立联系运用于队内兴疗法MDS。HMA细菌性界定即使HMA兴疗法方案正确、肌肉注射充分，仍时会暴发兴疗法不甘心：（1）原发细菌性：兴疗法后无HI，令人满意为AML（＞20% BM早期肝细单纯形），或令人满意为更高危MDS，或兴疗法4-6生命期结核病仍为不稳定的，或肝脏极低炎症且全都血肝细单纯形减小；（2）继发细菌性：初始拿到兴疗法加成 （CR、mCR、PR、HI）并确保兴疗法，无兴疗法里面断或兴疗法时有隔＞5周，显现出来上述任何表现即为细菌性。无论是极低危还是高危MDS，尼沙单纯形生物碱或地西他鹿岛兴疗法可让显现出来细菌性，细菌性后兴疗法值得必要性深入研究，但HMAs细菌性必要尚为不明确，如果去磷酸化是HMAs主要功用必要，就只需更是关心一般说来调节。DNA磷酸化DNA去磷酸化或过度磷酸化模式与HMAs兴疗法加成发挥作用关的性，Santini客座教授认为CMML地西他鹿岛兴疗法加成可通过基线磷酸化区域内（DMRs）计算是细菌性或兴疗法恰当。DMRs并非毗邻启动子，而是毗邻增强子和遗传物质时有区域内，原发和继发HMA细菌性的一般说来分子生物学扭曲是否相同确实必要性证实。深入研究表明，甲状腺前所体肝细单纯形（HPC）生命期静止与尼沙单纯形生物碱原发细菌性有关，由整联蛋白a5信号简而言之依赖性，这或许成为兴疗法抗癌类固醇。HMAs即便必要也不会剪除了了甲状腺，但可恢复极低基因负荷HPC的机能性甲状腺，主要是因为扭曲了HPC亚了了结构。遗传物质重置酶和膜转运子受累也可冲击HMA兴疗法加成，断定与遗传物质-三磷酸摄取有关，进而致使地西他鹿岛+单纯形生物碱脱氨酶抑止剂的不运用于。HMAs兴疗法加成和体基因90%的MDS拿到性体基因时会冲击一般说来分子生物学、动力MDS病理生理学和HMA兴疗法加成/细菌性。TET2基因与DNA过度磷酸化和HMA兴疗法加成关的，但与OS无关。DNMT3A基因与去磷酸化同时长时间存在时仅与HMA 兴疗法加成关的，所以DNA磷酸化数量是基因冲击HMA恰当性的原因。ASXL1基因可计算兴疗法加成不佳和OS，TP53基因比如说与不顺结果关的。10天的地西他鹿岛兴疗法可游离所有TP53基因个案的兴疗法加成，表明HMA恰当或许与TP53机能受损有关。特异体基因不冲击HMAs的兴疗法执行者，但可提醒运用于更强或要强的兴疗法意图或是长时间存在复制体基因时运用于特异性抑止剂兴疗法。个案2有ASXL1基因，超级任天堂或许是最佳权衡。兴疗法加成计算计算兴疗法加成和HMAs后生存环境极其重要，可以更改个体化的扭转性兴疗法。最近有人提出HMA不甘心后计算结果的方式，即HMA后基本概念，包含６个常量：年岁、一般正常人、精细肝细单纯形分子生物学（＞3个异常）、肝脏早期肝细单纯形＞20%、血栓总和和器官移植依赖。该基本概念虽已被证实，但不运用于尚为不广泛不运用于。该基本概念将HMA不甘心MDS病人分为极低危和高危，里面位OS分别为11.0和4.5个同月。HMA不甘心管理HMA不甘心后的兴疗法权衡很少，举荐临床研究，如果不会关的深入研究则运用于大力支持兴疗法、促红肝细单纯形转化成类固醇（ESAs）、HSCT、高或极低mg复发、来那度酰和扭曲去磷酸化类固醇兴疗法顺序。兴疗法不甘心后完成重另言道兴疗法执行者时，必只需完成完善的临床研究健康检查、与病人和其看护者充分讨论、明确病人个人权衡、态度和意愿。最佳大力支持兴疗法都有ESAs、促血栓转化成类固醇，可确保外个案的生活质量和生存环境，更是适运用于正常人更差或有相当严重肺炎病人。个案2年岁虽大，但正常人好且坚持兴疗法。HSCTMDS病人多超过70岁，有合并症且十分虚弱，仅小外适于超级任天堂，即便供者权衡更广泛不运用于、重构方案高风险较少时亦如此，但HMA不甘心后言道HSCT的确可延至生存环境。回顾性分析表明，3年无患几部将为23.8%，但TP53基因者在HSCT后生存环境很极低、患较早，因此必只需折衷此类病人超级任天堂的高风险与获益。高mg复发强AML所发复发运用于HMA不甘心后MDS亦有报道，里面位生存环境8.9个同月。近有深入研究报道，307事例MDS，31 %IPSS极低危第三组，HMA不甘心后拒绝接受阿糖单纯形生物碱+蒽环类类固醇（7+3）、里面高mg阿糖单纯形生物碱或遗传物质甘氨酸兴疗法，里面位OS 10.8个同月，ORR 41%。不顺生存率主因都有不顺肝细单纯形分子生物学、年岁≥65岁和里面mg阿糖单纯形生物碱，常规mg苯法拉鹿岛兴疗法HMA不甘心MDS时刺激性很大。极低mg复发HMA不甘心后极低mg皮下ARA-C兴疗法并不很极低大力支持兴疗法，发挥作用兴疗法加成，里面位OS为7.4个同月。ARA-C与其他类固醇建立联系亦无较高结果，但建立联系极低mg苯法拉鹿岛时ORR可约44%，OS为10个同月。来那度酰极低危MDS对ESAs和HMA 兴疗法细菌性/难兴时，可权衡梅那度酰，即便尼沙单纯形生物碱不甘心后，梅那度酰也可良好一般来说，但在非del5q的MDS只有12%的红系提高，OS87个同月。HMA不甘心高危 MDS里面，梅那度酰在del5q病人有较高兴疗法加成部将（40%），甚至可约CR。高mg梅那度酰可游离33%HMA 难兴MDS约mCR。个案2有del5q了了，尼沙单纯形生物碱兴疗法有加成，虽有血肝细单纯形减小，但早期肝细单纯形＜5％。序贯可用去磷酸化类固醇由于HMA不甘心后或据传年或身体正常人不佳者发挥作用关的临床研究，因此可权衡换回用其他去磷酸化类固醇兴疗法，但结果并不完美，如下文个案4所示。小型深入研究表明，尼沙单纯形生物碱不甘心后地西他鹿岛兴疗法加成<30%，但这些深入研究对HMA细菌性界定并不精确。尼沙单纯形生物碱和地西他鹿岛功用必要有些微不同，证据提醒尼沙单纯形生物碱只有嵌入DNA亦同有兴疗法功用，与地西他鹿岛功用必要有重叠。所有个案均表明，当第二种HMA序贯可用时，延至HMA兴疗法时时有可降极低兴疗法加成。个案3--HMA不甘心后如何权衡临床研究？病人男，74岁，病患MDS-EB II和IPSS-R高危，拒绝接受尼沙单纯形生物碱24个同月，无体内和肝细单纯形分子生物学加成，批示肝脏不见20%早期肝细单纯形，核型正常人。病人PS 2，无体基因，转至guadicitabine3期深入研究，对照第三组为极低mgARA-C。病人分入guadecitabine第三组，60mg/m2总共5天，皮射，每28恰巧生命期。兴疗法一般来说良好，有一定肝脏抑止，无其他刺激性。重另言道去磷酸化类固醇HMAs是首类可提高MDS结果的类固醇，随后逐渐显现出来了重另言道去磷酸化类固醇。Guadecitabine（SGI-110）将地西他鹿岛与脱氧鸟生物碱结合，细单纯形内漏出时时有更长，对另言道发AML和高危 MDS有兴疗法功用。２期深入研究结果可行性表明对HMA不甘心后MDS有一定，刺激性与常规HMAs重叠。另言道药ASTX727将单纯形核萘核生物碱脱氨酶与地西他鹿岛结合，可延至地西他鹿岛不稳定的性，1期深入研究里面兴疗法HMA不甘心MDS，ORR32%。个案4--HMA不甘心后如何权衡临床研究？病人女，70岁，病患MDS-EB II，12生命期常规mg尼沙单纯形生物碱兴疗法后丧失兴疗法加成，病人正常人不佳，外周血早期肝细单纯形20%，拒绝接受3生命期地西他鹿岛20mg/m2 /d×5天兴疗法，病痛无提高，接下来1生命期极低mgARA-C后显现出来不免梭状芽单纯形杆菌感染，随后升华为乳腺癌，WBC 140000/µL相比之下增多，外周血早期肝细单纯形63%，Hb 6.8 g/dL，血栓39×109 /L，拒绝接受羟基苯基2000mg/d减小白肝细单纯形。基因分析注意到IDH2 R172K基因，转至临床研究，分入恩西方位角 100mg/d，28恰巧生命期兴疗法第三组，此时羟基苯基兴疗法已2周，因感染抗菌素兴疗法。恩西方位角兴疗法8周后WBC恢复正常人，外周血早期肝细单纯形4%，血栓正常人，兴疗法里面无转变综合征，偶而仍只需器官移植，肝脏早期肝细单纯形13%，多为髓系肝细单纯形，虽有炎症异常，但亦有圆锥形和茁壮粒肝细单纯形。HMA不甘心时重另言道评量很有必只需，或许时会注意到重另言道兴疗法抗癌类固醇。抗病毒兴疗法IDH2和IDH1抑止剂恩西方位角（AG-221）是口服权衡性的基因IDH2抑止剂，IDH2基因不见于＜10%MDS，恩西方位角对MDS有促转变功用，ORR40-50%，FDA批准后其兴疗法具有IDH2基因的患AML。个案4病人转至3期深入研究，运用于IDH1抑止剂Ivosidenib兴疗法。虽然MDS相伴IDH1/IDH2基因个案有限，但抑止剂却可归因于很高的兴疗法加成部将。有关恩西方位角兴疗法MDS的深入研究仍在完成里面。复制体抑止类固醇MDS常有复制体遗传物质基因，遗传物质型/表型和生存率时有有良好关的性，因此是非常完美的兴疗法抗癌类固醇。RNA复制抑止的刺激性加成（主要是眼睛刺激性）在E7107的深入研究里面非常明确，但H3B-8800（SF3B多肽调节剂）的深入研究里面却不会注意到关的刺激性。近期二项深入研究证实，TGFβ抑止剂luspatercept和sotatercept兴疗法IPSS-极低危MDS（ESA和HMAs难兴）有良好的临床研究活性。BCL2抑止Venetoclax （ABT199）是口服BCL2抑止剂，主要兴疗法慢性淋巴肝细单纯形乳腺癌，胃对高危MDS的前所体肝细单纯形有促凋亡功用，与极低mg复发或HMA建立联系可必要兴疗法患AML和MDS，对多线兴疗法病人ORR21%。Venetoclax建立联系尼沙单纯形生物碱或地西他鹿岛兴疗法据传年初兴AML，CR部将61%。上述结果促进了venetoclax兴疗法HMA不甘心MDS的深入研究。多腺生物碱抑止Rigosertib （ON- 01910.Na）可受阻Polo所发腺生物碱、Akt和PI3腺生物碱活性。深入研究表明可减小患难兴 MDS的肝脏早期肝细单纯形，与最佳大力支持兴疗法相比之下，可提高HMAs不甘心MDS病人的OS。抗病毒兴疗法抗病毒起始PD-1/PD-L1和CTLA-4冲击T肝细单纯形重置和抗抗病毒，PD-1和CTLA-4在 MDS过表约，更是是HMA不甘心后。因此有临床研究正在评量抗病毒起始抑止剂兴疗法HMA不甘心MDS，如德瓦鲁抗肿瘤、伊匹抗肿瘤、纳武利劳抗肿瘤 、阿替利珠抗肿瘤和特博利珠抗肿瘤。尼沙单纯形生物碱和地西他鹿岛上调抗病毒起始分子表约，上述免疫球蛋白单药或与HMAs建立联系兴疗法MDS表明了一定兴疗法活性，最终结果仍只需准备好。另言道复发纺丝阿糖单纯形生物碱和CPX-351已获FDA批准后兴疗法继发AML和MDS，能提高一般来说性和必要性，可权衡运用于HMA不甘心MDS的兴疗法。其它兴疗法意图为了确保对HMAs的兴疗法加成，不应权衡HMAs确保兴疗法或转至来与类固醇以消除继发细菌性， 如梅那度酰对尼沙单纯形生物碱兴疗法加成丧失病人有兴疗法功用，但其他类固醇暂无特别是在。结语HMA不甘心后患/难兴MDS病人不应权衡参加临床研究，同时拒绝接受密切随访，因为无论兴疗法是否必要，都可通过大力支持兴疗法提高病痛，此外要与病人及其看护者参考讨论临床研究的或许，以降极低病人兴疗法依从性。现阶段所有很多深入研究类固醇运用于HMAs不甘心 MDS的兴疗法，虽然外表明了兴疗法潜能，但大外仍确实必要性评量。HMA兴疗法不甘心MDS 病人的结果极好，更是兴疗法权衡，因此要加强队内HMA兴疗法管理，拒绝接受正确的mg和确保兴疗法，或许时会减小细菌性暴发。HMA不甘心下回根据肝细单纯形分子生物学和分子学权衡必要性个体化的抗病毒兴疗法。早期出处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.